“La cura inaspettata. L’HIV da peste del secolo a farmaco di precisione” di Alessandro Aiuti e Annamaria Zaccheddu

Dott.ri Alessandro Aiuti e Annamaria Zaccheddu, Voi siete autori del libro La cura inaspettata. L’HIV da peste del secolo a farmaco di precisione, edito da Mondadori. Fernando Aiuti è stato uno dei primi in Italia a occuparsi di AIDS, tanto dal punto di vista medico e scientifico quanto nella lotta allo stigma che circondava i malati: di quale importanza è stato il suo contributo nella ricerca sull’HIV?

Fernando Aiuti (1935-2019) è stato uno dei pionieri nella lotta all’HIV/AIDS, in prima linea fin da quando l’infezione ha fatto la sua comparsa negli Stati Uniti all’inizio degli anni Ottanta. Medico e ricercatore nel campo dell’immunologia, grazie all’esperienza precedentemente maturata nel campo delle immunodeficienze primitive, di origine cioè genetica, ha saputo mettere le proprie competenze a disposizione di quella nuova malattia, dove il deficit immunitario era dovuto invece a un’infezione virale. Oltre a giocare un ruolo di primo piano nella terapia e gestione dell’AIDS, Fernando Aiuti ha contribuito ad abbattere lo stigma che nelle prime fasi dell’epidemia circondava le persone sieropositive. Non si è mai sottratto al confronto con i media né con le persone comuni, compresi gli studenti, per sensibilizzare l’opinione pubblica sull’importanza della prevenzione e per abbattere i pregiudizi: molto celebre è una foto del 1991 che lo immortala mentre bacia una giovane attivista sieropositiva, Rosaria Iardino, per dimostrare l’infondatezza di una delle false credenze circolanti, cioè la possibilità che l’infezione si potesse trasmettere attraverso la saliva. Insieme ad altri colleghi ha fondato nel 1985 la prima associazione italiana dedicata alla lotta all’AIDS, l’ANLAIDS, coinvolgendo anche la propria famiglia, amici e conoscenti nelle attività di sensibilizzazione e raccolta fondi. Grazie al denaro raccolto venendo nelle piazze piante di bonsai, l’ANLAIDS ha messo a disposizione delle donne sieropositive una casa di accoglienza a Roma, gestita dalle suore dell’ordine fondato da Madre Teresa di Calcutta. Per il suo impegno sociale e civile, Fernando Aiuti è stato anche nominato Cavaliere di Gran Croce al merito della Repubblica italiana nel 1994.

Quali sono state le intuizioni più importanti di Fernando Aiuti?
Professore di Immunologia all’Università “La Sapienza” di Roma e direttore della divisione di Allergia e Immunologia clinica del Policlinico Umberto I, agli esordi della pandemia da HIV/AIDS Fernando Aiuti è stato tra coloro che hanno compreso di trovarsi di fronte a una nuova emergenza, dall’impatto potenzialmente devastante. Fin da subito ha quindi contribuito alla raccolta di dati su quella malattia nuova e sconosciuta, in collaborazione con colleghi di altri paesi, e appena individuato l’agente responsabile si è impegnato per implementare la possibilità di diagnosi anche nel nostro Paese. La prima diagnosi ufficiale di AIDS in Italia è stata fatta proprio nel centro da lui diretto, che ha preso poi parte anche alla sperimentazione clinica internazionale del primo farmaco anti-retrovirale approvato contro l’infezione da HIV (l’AZT, nel 1986).

Autore di oltre 400 articoli scientifici, ha svolto progetti di ricerca in collaborazione con centri internazionali quali il Karolinska Institute di Stoccolma e il Memorial Sloan Kettering Institute di New York. Ha studiato la patogenesi e la terapia di molte malattie del sistema immunitario come le immunodeficienze primitive e acquisite, tumori del sangue, malattie autoimmuni, allergie. È stato presidente di diverse società scientifiche internazionali nel campo dell’immunologia e di commissioni nazionali dedicate all’AIDS, ma anche a tematiche quali l’abuso di droghe, le malattie infettive e le malattie rare.

A che punto è oggi la ricerca sull’HIV?
Attualmente sono disponibili una ventina di farmaci anti-retrovirali, che agiscono su diversi meccanismi della replicazione del virus HIV: se assunti in combinazione, permettono di controllare l’infezione e contrastare lo sviluppo di ceppi resistenti. La terapia combinata è oggi lo standard di cura per l’AIDS: al netto delle diseguaglianze che purtroppo tuttora sussistono nell’accesso, questi farmaci oggi consentono di avere una qualità e un’aspettativa di vita equiparabili a quelle delle persone sieronegative, purché assunti con regolarità per tutta la vita.

Nonostante questi progressi straordinari, ottenuti in un arco di tempo limitato (un caso più unico che raro nella storia della medicina moderna), la ricerca nel campo dell’HIV/AIDS non si è affatto fermata, anzi.
Porre fine a questa epidemia globale di AIDS entro il 2030 è tra gli obiettivi delle Nazioni Unite, grazie a un accesso sempre più ampio a diagnosi e trattamento farmacologico, per rallentare fino a bloccare la circolazione del virus. Resta invece ancora lontana, nonostante gli sforzi, la possibilità di avere un vaccino in grado di prevenire l’infezione. Nonostante i grandi investimenti, ancora oggi nessun candidato ha mai raggiunto un’efficacia accettabile. Ma se anche arrivasse un vaccino efficace, difficilmente si arriverebbe a una somministrazione ubiquitaria di massa: più realistico immaginare di darlo a gruppi specifici di persone a rischio, come le donne giovani nei paesi a maggiore diffusione, per proteggere sia loro che i nascituri. Decisamente più fattibile è il cosiddetto vaccino “curativo”, mirato cioè non a prevenire l’infezione, ma a evitare che il virus, tenuto sotto controllo con i farmaci, si risvegli. A ispirare questa strategia sono stati quei pochi individui sieropositivi che, pur avendo incontrato il virus, sono riusciti a contrastarlo grazie al proprio sistema immunitario.

Quali sono state le principali tappe della ricerca sull’HIV?
La prima tappa fondamentale è stata, a cavallo tra il 1980 e il 1981, l’intuizione da parte di un gruppo di medici americani di trovarsi di fronte a una nuova malattia infettiva, che sembrava colpire soprattutto giovani uomini omosessuali, ma che ben presto si sarebbe rivelata un’emergenza sanitaria globale. Successivamente, tra il 1983 e il 1985, un momento di svolta è stato l’identificazione del virus responsabile: un percorso lungo e accidentato, che ha visto coinvolti principalmente due gruppi di ricerca, quello di Robert Gallo del National Cancer Institute di Bethesda (USA) e quello di Luc Montagnier dell’Istituto Pasteur di Parigi. La rivalità tra i due team rispetto alla “paternità” dell’identificazione dell’HIV e della messa a punto del primo test diagnostico – strumento fondamentale per la gestione dell’epidemia – è stata tale da coinvolgere persino i presidenti di allora di Stati Uniti e Francia, Ronald Reagan e Jacques Chirac, per arrivare a un accordo che riconoscesse la condivisione delle royalties. Una rivalità che però è in qualche modo “costata” il premio Nobel a Robert Gallo, assegnato nel 2008 soltanto a Montagnier e alla sua collega Francoise Barré-Sinoussi.

Il vero anno di svolta è stato però il 1996, grazie a due fondamentali progressi: l’introduzione di un metodo diagnostico più preciso e affidabile per determinare la quantità di virus nel sangue (la reazione a catena della polimerasi, o PCR) e, in campo terapeutico, la dimostrazione che somministrando una combinazione di farmaci antiretrovirali dal diverso meccanismo d’azione si poteva contrastare in maniera molto più efficace l’infezione.

Negli anni successivi, grazie alla ricerca è stato possibile non solo ampliare il numero e la tipologia di farmaci disponibili, ma anche ridurre il numero e la frequenza delle somministrazioni, fino ad arrivare addirittura a terapie ad azione prolungata assunte una volta al mese. Quest’ultimo aspetto è particolarmente importante per favorire l’aderenza alla terapia: se nei primi anni i pazienti dovevano assumere fino a 20 pillole al giorno e seguire rigide restrizioni dietetiche, oggi sono disponibili soluzioni ad azione prolungata, che possono essere assunte soltanto una volta al mese.

Che ruolo hanno avuto personaggi famosi, malati di AIDS – da Freddie Mercury a Rudolf Nureyev – nell’influenzare l’opinione pubblica?
Nei primi anni Ottanta l’infezione da HIV era ritenuta un problema soltanto delle persone omosessuali o tossicodipendenti: come ricordato anche dal titolo di questo libro, una delle metafore ben presto associate all’AIDS è stata quella della peste, la punizione divina per eccellenza.
Questo atteggiamento stigmatizzante ha favorito la diffusione del virus, in una fase in cui, vista l’assenza di terapie, l’unico strumento di difesa era la prevenzione. A cambiare la percezione pubblica del problema sono stati anche i casi di alcuni personaggi molto noti che hanno dichiarato pubblicamente di essere stati contagiati. Il primo è stato l’attore americano Rock Hudson nel luglio del 1985, pochi mesi prima di morire di AIDS. Quel caso segnò svolta, facendo capire che quella malattia poteva riguardare tutti e non lasciava scampo, neanche a chi poteva avere un accesso immediato e privilegiato alle terapie sperimentali. Come Freddie Mercury, che sarebbe morto sei anni dopo: il frontman dei Queen decise però di rendere pubblico il suo stato di malato terminale soltanto il giorno prima di morire, nonostante le sue condizioni fossero già apparse gravi all’uscita dell’ultimo album Innuendo. Il coming out non era una scelta facile in quegli anni: non lo fecero l’attore Anthony Perkins, il ballerino Rudolf Nureyev, né lo scrittore di fantascienza Isaac Asimov, che aveva contratto l’infezione a causa di una trasfusione. Ma la testimonianza che forse ha avuto l’impatto maggiore è stata quella del campione americano di basket Earvin “Magic” Johnson, che annunciò la propria sieropositività e il conseguente ritiro dalla sua squadra nel novembre del 1991. Questo atleta amatissimo ha dato una forte scossa all’opinione pubblica: considerato senza speranza come tutti i sieropositivi dell’epoca, non solo sarebbe sopravvissuto grazie alle nuove cure sperimentali, ma avrebbe ricominciato a giocare e sarebbe diventato uno dei più importanti attivisti per la lotta all’AIDS.

A livello cinematografico, il film di maggiore impatto – per quanto non sia stato il primo – è stato senza dubbio Philadelphia, che racconta la battaglia di un brillante avvocato omosessuale interpretato da Tom Hanks contro il suo studio legale, deciso a licenziarlo perché malato di AIDS. Proprio nello stesso anno, Fernando Aiuti pubblicò il libro Nessuna condanna, scritto in collaborazione con il giornalista Carlo Gallucci, in cui decise di raccontare la sua esperienza con i malati di AIDS e la sua visione tutt’altro che colpevolizzante.

In che modo i ricercatori sono riusciti a sfruttare le caratteristiche di questo virus per trasformarlo in un farmaco salvavita?
Nel 1996, proprio l’anno di svolta per la terapia dell’infezione da HIV, è arrivata la prima dimostrazione di come quel temibile virus potesse essere sfruttato in chiave terapeutica. Sulle pagine della rivista Science è infatti stato pubblicato da uno scienziato italiano da due anni negli Usa, Luigi Naldini, che l’HIV poteva essere usato come base di partenza per costruire vettori di geni terapeutici, di trasferire in modo stabile informazioni utili, per esempio, per correggere un difetto genetico. A partire da quella prima intuizione, Naldini e i suoi collaboratori hanno letteralmente smontato pezzo per pezzo il virus in modo da lasciare soltanto le porzioni essenziali per il trasferimento genico, evitando però che si potesse riattivare nella sua forma patogena per l’uomo. Rientrato successivamente in Italia, Naldini è entrato a far parte dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica di Milano, fondato nel 1996 (ancora lo stesso anno!) dalla Fondazione Telethon, charity biomedica dedicata alle malattie genetiche rare e molto nota per la sua maratona televisiva di raccolta fondi. L’idea alla base della terapia genica è quella di introdurre nell’organismo versioni funzionanti di geni difettosi, per esempio attraverso vettori derivati da virus. Grazie al sostegno della Fondazione Telethon, i ricercatori sono riusciti prima a mettere a punto nel modello animale e poi a sperimentare sull’uomo terapie geniche in grado di correggere il difetto alla base di malattie genetiche come immunodeficienze, malattie del sangue, del sistema nervoso, dell’osso. Oggi sono quasi 140 i pazienti da tutto il mondo venuti a Milano per ricevere la terapia genica messa a punto dai ricercatori Telethon e ben due di queste terapie sono farmaci registrati, rispettivamente per la rara immunodeficienza ADA-SCID e per una grave malattia neurodegenerativa chiamata leucodistrofia metacromatica.

In che modo suo figlio Alessandro ha raccolto il testimone di Fernando Aiuti?
Proprio come suo padre, Alessandro Aiuti ha seguito la strada della medicina e della ricerca nel campo dell’immunologia, occupandosi di malattie genetiche del sistema immunitario in ambito pediatrico. Rientrato in Italia dopo un periodo di studio negli Stati Uniti, è entrato a far parte del gruppo dei “pionieri” italiani della terapia genica guidati da Claudio Bordignon, che nel 1996 ha assunto il ruolo di direttore dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica di Milano. Negli anni successivi, questa squadra di medici e ricercatori – a cui si è aggiunta presto anche Maria Grazia Roncarolo, poi direttrice dell’SR-Tiget e oggi professoressa a Stanford, negli Usa – è riuscita a mettere a punto la prima terapia genica ex vivo (in cui la correzione avviene cioè al di fuori dell’organismo) efficace contro una rara immunodeficienza di origine genetica, l’ADA-SCID. Quella terapia, che ad oggi è stata somministrata a 45 pazienti da tutto il mondo, è diventata un farmaco registrato a tutti gli effetti nel 2016. Dopo l’arrivo di Luigi Naldini, direttore dell’istituto dal 2008, Aiuti e i suoi colleghi dell’SR-Tiget sono riusciti a utilizzare i vettori derivati dall’HIV per correggere altre malattie genetiche, tra cui proprio un’immunodeficienza, la sindrome di Wiskott-Aldrich: un paradosso se si pensa che proprio il virus dell’immunodeficienza umana, in una versione “addomesticata”, ha permesso di trattare pazienti che a causa di un difetto genetico non avevano un sistema immunitario funzionante, restituendo la capacità di difendersi dalle infezioni.

Alessandro Aiuti è vice-direttore della ricerca clinica dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica (SR-Tiget) di Milano e direttore dell’U.O. di Immunoematologia Pediatrica dell’IRCCS Ospedale San Raffaele. All’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano, è professore ordinario di Pediatria e direttore della Scuola di specializzazione in Pediatria. La sua attività di ricerca e clinica si è focalizzata nel campo dell’ematologia e dell’immunologia pediatrica, in particolare sulla biologia delle cellule staminali del sangue e il loro impiego terapeutico.